对乳腺癌患者而言，手术切除病灶只是康复第一步。术后残留的微小病灶如同“定时炸弹”可能导致复发，而乳腺组织缺损与泌乳功能丧失更造成身心双重创伤。

近日，先进药物递释系统全国重点实验室、浙江大学药学院、金华研究院顾臻教授、俞计成教授团队，联合苏州大学王慎强教授团队和山东大学胡慧丽教授团队，在Nature Biomedical Engineering上发表了题为：“Mammary organoid-based depot for post-surgical chemotherapy and gland regeneration”的研究，另辟蹊径将乳腺类器官改造为一座模拟“泌乳”的活体药物工厂——既能持续释放化疗药物清扫残余肿瘤，又能像“活的种子”融入宿主，引导功能性乳腺腺体重建（图1）。

图1. 工程化乳腺类器官的构建及肿瘤术后化疗与乳腺再生示意图

类器官是利用干细胞体外三维培养而成的微型器官模型。乳腺类器官拥有外层的肌上皮细胞与内层的管腔上皮细胞，具备与真实乳腺相似的收缩与分泌潜能。研究团队首先通过体外诱导使其进入类似“泌乳”的成熟状态，此时内部管腔细胞会自发合成并储存大量富含脂质的微小油滴（脂滴）（图2a）。团队合成了一种由全反式视黄醛（ATRA）与阿霉素（DOX）通过酸敏化学键连接的前药分子。因其出色的亲脂性，该前药能高效“躲进”类器官脂滴内，载药效率高达85.3%，远超未经诱导的普通类器官，且对类器官自身几乎无毒（图2b）。

图2. 工程化乳腺类器官药物储库的构建。a，乳腺类器官培养过程中不同时间点显微镜照片，比例尺：200 μm。b，工程化乳腺类器官免疫荧光染色图，绿色：乳汁蛋白，红色：腔管细胞，比例尺：50 μm。

当装载前药的工程化类器官植入小鼠乳腺癌术后残腔，在体外催乳素等信号作用下，外层肌上皮细胞开始节律性自主收缩，将负载前药的脂滴持续释放至周围。载药脂滴抵达残余肿瘤特有的弱酸性微环境后，酸敏化学键断裂，阿霉素与ATRA联手精准打击残留肿瘤细胞：阿霉素杀伤增殖细胞，ATRA削弱肿瘤“干性”克服耐药。体内实验显示，该策略使小鼠乳腺癌术后复发率降至25%，75%受治小鼠生存超100天，疗效远超对照组。免疫分析表明，持续释放的药物与脂滴共同激活机体抗肿瘤免疫，瘤内杀伤性T细胞增多、抑制性调节T细胞减少，“冷”肿瘤微环境被成功逆转。

与传统的合成支架或惰性填充物不同，类器官能够主动与受体小鼠的乳腺脂肪垫组织发生整合。在完成药物分泌使命后，这些类器官并未消失，而是作为“种子”细胞，在宿主体内逐渐分化、延伸，形成新的乳腺导管分支结构。当受治母鼠受孕后，再生的乳腺组织成功响应了生理信号，恢复了分泌乳汁的功能。

为使这一策略更贴近临床现实，研究团队进一步利用人诱导多能干细胞（iPS细胞），通过精细的时序调控与因子诱导，成功在体外培育出具备完整结构的人源化乳腺类器官。在构建的人源化乳腺癌异种移植模型中，工程化人源类器官同样显著抑制了术后肿瘤复发，并推动了人源化乳腺导管在免疫缺陷小鼠体内的生长与整合。
该研究展示了全新的仿生递药理念：利用人体自身生理机制，将微型器官转化为智能、长效且兼具再生功能的治疗平台。团队正将该技术拓展至其他实体瘤术后治疗与相应器官修复。未来结合患者自体干细胞培育个性化类器官，有望真正实现个性化的精准治疗与自体重建一体化。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01655-1