NSP14：新冠病毒复制与免疫逃逸的双功能酶

SARS-CoV-2 非结构蛋白 NSP14 是一种具备双重催化活性的病毒双功能酶，其 N 端为 3′–5′ 外切核酸酶结构域，负责在病毒 RNA 复制过程中进行纠错，以维持遗传准确性；C 端则具有 N7-甲基转移酶功能，可在病毒 RNA 的 5′ 帽结构上进行 N7 位点甲基化，使其模拟宿主细胞的 mRNA 结构，从而有效逃避天然免疫识别并提升翻译效率。研究表明，NSP14 的两个结构域功能协同，任一活性丧失均会导致病毒复制能力显著下降，因此被视为抗病毒药物开发的潜力靶点。与已广泛研究的病毒主蛋白酶和 RNA 聚合酶相比，NSP14 的抑制剂研发仍处于初步探索阶段。现有报道的核苷类似物在细胞水平活性较弱，非核苷类小分子则常存在选择性低或毒性大等问题。因此，开发一类兼具高效力、高选择性以及良好类药性质的 NSP14 抑制剂成为当前研究的关键目标。随着 SARS-CoV-2 变异株的不断出现，针对新机制的抗病毒策略愈发重要。

2025年11月3日，浙江大学药学院谢伟/董晓武课题组、复旦大学基础医学院张荣课题组等团队联合在Nature Communications在线发表了题为“SARS-CoV-2 NSP14 inhibitor exhibits potent antiviral activity and reverses NSP14-driven host modulation” 的研究论文。报道了一种新型非核苷类 NSP14 甲基转移酶抑制剂C10。该化合物不仅展现出显著的病毒抑制效果，还首次揭示 NSP14 可通过影响宿主转录过程进而调控免疫反应，为广谱抗冠状病毒药物的设计提供了新方向与先导结构。

发现高效非核苷类NSP14抑制剂C10

研究团队基于结构的药物设计与优化，成功开发非核苷类化合物C10能够精准占据NSP14蛋白的S-腺苷甲硫氨酸结合位点，进而高效抑制其甲基转移酶功能。在细胞模型中，C10对包括多种关切变异株在内的SARS-CoV-2病毒表现出广泛且强烈的抗病毒活性，其EC50值在64.0–301.9 nM范围内，抗病毒效果与已获批药物瑞德西韦相当。

抑制病毒复制并调控宿主应答

机制研究表明，C10通过竞争性占据NSP14的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合口袋，有效阻断了病毒RNA帽结构的甲基化过程，从而显著抑制了病毒的复制与基因翻译。此外，该化合物还能激活宿主的天然免疫通路，并逆转由NSP14介导的细胞周期停滞与转录组变化。最终，在转基因小鼠模型中，C10展现出显著的体内抗病毒效果，能有效降低肺部病毒载量并缓解相关病理损伤。

（文章来源 浙江大学药学院）

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